25 Mar Pour’optimiser la demarche therapeutique, la prescription du medicament doit s’effectuer avec une connaissance parfaite des relations reliant la concentration ou la dose administree a toutes les effets therapeutiques qu’elle engendre ainsi qu’aux effets indesirables qu’elle est en mesure de Realiser apparaitre.

La recherche une relation entre la concentration du medicament et les effets pharmacologiques engendres sur differents modeles experimentaux reste indispensable.

Quantification de l’effet pharmacodynamique

Ehrlich et Langley on voit un siecle constataient deja l’existence d’une relation entre la dose administree et l’effet obtenu, Clark developpa l’hypothese d’apres laquelle l’interaction medicament-recepteur est une reaction reversible gouvernee par la loi d’action de masse. Selon une telle theorie de l’occupation des recepteurs, l’effet pharmacodynamique du medicament reste proportionnel au nombre de recepteurs occupes (figure 1) :

Figure 1 : Theorie de l’occupation des recepteurs

Selon cette theorie plus la capacite de fixation, appelee affinite, de M sur R reste elevee plus l’equilibre reste deplace par la droite et l’effet pharmacologique qui en resulte est important. Cette theorie neglige les mecanismes cellulaires d’amplification et le caractere multifactoriel une reponse. Si M active le recepteur c’est 1 agoniste.

Si M n’active nullement le recepteur c’est un antagoniste

Figure 2 : Relation concentration – effet

La representation graphique (figure 2) de l’evolution de l’effet en fonction du logarithme de la concentration reste une courbe appelee sigmoide (la relation reste une hyperbole Quand l’effet est exprime au regard de la concentration – et non de le logarithme).

J’ai part mediane d’la sigmoide peut etre assimilee a une droite dont la pente est l’une des caracteristiques de l’activite d’une molecule, le plateau represente l’effet maximum : Emax, pouvant etre obtenu.

Notre concentration entrainant 50 % de l’effet maximum definie Notre concentration efficace 50 : CE 50. Cette CE50 caracterise la puissance d’la molecule

La interracialpeoplemeet premium relation concentration – effet d’un agoniste est definie par la puissance, la pente et le Emax.

Notion d’agoniste

L’amplitude de l’effet (Emax) n’est jamais similaire Afin de l’ensemble des molecules se fixant concernant votre recepteur R, Ariens (1954) introduit la notion de l’activite intrinseque a (alpha, figure 1) .

Figure 1 : Activite intrinseque alpha ou a

Notion d’antagoniste

Quelques types d’antagonistes peuvent etre definis par rapport aux caracteristiques des courbes concentration – reponse obtenues :

– Antagonistes competitifs reversibles ou surmontables : ils ne modifient nullement la nature et Notre reactivite du recepteur, une augmentation d’une concentration d’agoniste permet de retrouver l’action pharmacologique anterieure, l’activite intrinseque n’est jamais diminuee ; la courbe reste deplacee par la droite au regard de la concentration de l’antagoniste et de sa puissance (figure 1).

Figure 1 : Antagoniste competitif

La puissance d’un antagoniste competitif reversible reste quantifiee avec le pA2 defini comme le logarithme negatif d’une concentration de l’antagoniste qui necessite le doublement en concentration de l’agoniste concernant maintenir le meme effet. Plus le pA2 est eleve plus l’antagoniste reste puissant.

– Antagonistes irreversibles ou insurmontables (non competitifs) : ils se lient au recepteur ou sur 1 autre site (effet allosterique) avec une tres forte affinite ou par liaison covalente , ils pourront aussi agir par d’autres mecanismes biochimiques. Une augmentation d’la concentration d’agoniste ne va permettre pas de « surmonter » l’antagonisme, la moult recepteur accessible concernant l’agoniste est moindre. Il y a diminution de l’affinite et baisse de l’activite maximale de l’agoniste (figure 2).

Figure 2 : Antagoniste non competitif sans recepteurs de reserve

S’il existe des recepteurs de reserve au tissu etudie, l’antagoniste non competitif entraine un glissement de la courbe par la droite aux faibles doses puis une diminution de l’effet maximum Quand l’ensemble des recepteurs de reserve seront occupes (figure 3).

Figure 3 : Antagonisme non competitif avec recepteurs de reserve

– Antagonistes physiologiques ou fonctionnels : ces molecules s’opposent a l’effet d’un ligand agoniste en agissant concernant une d’autres de recepteurs ou systemes modulant l’effet d’la stimulation du recepteur etudie. J’ai courbe concentration – effet reste deplacee vers la droite, le Emax et Notre pente paraissent le moins rarement modifies.

Interaction agoniste complet – agoniste partiel En presence d’un agoniste complet , un agoniste partiel se comporte comme 1 antagoniste competitif, la courbe concentration-reponse reste deplacee vers la droite (figure 4).

Figure 4 : Interaction agoniste complet – agoniste partiel

Notion de synergie additive ou potentialisatrice

Afin d’obtenir une synergie d’action, on va pouvoir assoocier diverses principes actifs ayant des mecanismes d’action identiques ou, plus souvent, differents.